STTT高分文献解读：吉玛siRNA助力胆道癌HER2靶向耐药机制研究

胆道癌一旦确诊晚期，肿瘤进展迅猛、预后极差，即便 HER2 靶向药物被指南纳入后线治疗方案，却常常遭遇适应性耐药，治疗效果大打折扣。幕后 “操盘手” 究竟是谁？本研究揭示了一个关键耐药机制：HER2被抑制后，肿瘤细胞会代偿性激活FGFR通路，作为旁路驱动维持存活；而多靶点抑制剂乐伐替尼可阻断FGFR信号，显著增强HER2抑制剂的抗肿瘤效果。值得关注的是，在本研究的靶点功能验证环节，HER2 siRNA及阴性对照siRNA由苏州吉玛基因提供。研究团队利用RNAi基因沉默技术，从基因层面证实HER2是胆道癌细胞增殖的关键驱动基因，为整个耐药机制研究提供了核心体外证据。

胆道癌包含肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌，转移性患者 5 年生存率仅 3%。目前晚期胆道癌一线标准方案中位总生存期仅 12-13 个月，二线化疗中位总生存期仅有 6.2 个月，临床治疗选择十分有限。

尽管 HER2 是胆道癌公认驱动靶点，但临床观察发现，不少肿瘤即便 HER2 靶点没有发生突变，依旧对 HER2 抑制剂响应不佳。科研团队提出猜想：HER2 被药物抑制后，肿瘤是否会启动旁路代偿通路维持存活？

要回答这个科学问题，第一步需要在基因层面确认 HER2 对于胆道癌细胞的必要性。研究团队选用吉玛基因采用两条独立靶向 HER2 的 siRNA 及阴性对照 siRNA 开展基因敲低实验。吉玛 siRNA 经 HPLC 严格纯化、序列优化，可特异性降解靶基因 mRNA，高效下调 HER2 蛋白；双 siRNA 设计能够降低单条序列脱靶导致的假阳性风险，与小分子抑制剂实验形成互补验证。

经siRNA 敲低 HER2 后，HER2 高表达 SNU1196、GBCSD 细胞增殖能力显著下降，遗传学证据直接证实 HER2 是该类肿瘤增殖的核心驱动基因。结合后续药物处理现象提示：即便 HER2 被高效敲低，仍然有一部分肿瘤细胞存活，完美复刻临床上抗 HER2 治疗 “药效打折” 现象。该套 siRNA 实验提示一个关键结论：仅仅压制 HER2 不足以彻底清除肿瘤，肿瘤存在旁路代偿保护，为后续寻找 FGFR-MAPK 逃生通路指明研究方向。

在此基础上，研究使用维迪西妥单抗、曲妥珠单抗等五种 HER2 抑制剂处理细胞，发现不同药物对肿瘤的抑制效果存在明显异质性。

不同HER2抑制剂对胆管癌（BTC）细胞增殖的异质性影响

为寻找 siRNA 实验所提示的代偿通路，团队对 HER2 抑制剂长期处理的肿瘤细胞开展 RNAseq 转录组测序。结果发现，HER2 被抑制后，FGFR2、FGFR3 表达显著上调，FGFR 磷酸化激活水平升高。KEGG、GSEA 富集分析提示下游 MAPK/ERK 信号反馈性激活。这就揭示完整耐药机制：HER2 通路被阻断，肿瘤上调并活化 FGFR，重新激活下游 MAPK 生存信号，以此逃逸 HER2 靶向药物杀伤。既然 FGFR 是逃生开关，那么靶向 FGFR 的仑伐替尼能否封堵这条通路？ 体外细胞实验证实：仑伐替尼联合 HER2 抑制剂，相比单药，可以更强力抑制肿瘤增殖、抑制克隆形成、诱导凋亡、引发 G1 周期阻滞；Western blot 证实联合方案能够同时抑制 FGFR/MEK/ERK 信号轴。 GBC-SD 裸鼠移植瘤模型进一步验证，联合用药显著抑制体内肿瘤生长，Ki67 增殖指标明显下降，小鼠耐受性良好。

 

仑伐替尼联合抗HER2治疗抑制 HER2 高表达 BTC 中的 FGFR/MAPK 通路

临床队列：联合方案疗效亮眼，实现晚期患者转化手术

研究共筛选 388 例晚期胆道癌，最终入组 43 例，分为两个队列：

 

 ✅ 队列 1（n=12）：HER2 抑制剂 + 仑伐替尼

 ✅ 队列 2（n=31）：HER2 抑制剂 + 仑伐替尼 + 免疫检查点抑制剂

 

全组 ORR 58.1%，DCR 86.0%，mPFS 11.27 个月，mOS 19.50 个月。加用免疫的三联组疗效更优；HER2 高表达一线三联亚组 ORR、DCR 达到 100%，mOS 高达 44.47 个月。 部分初始不可切除患者经三联治疗成功转化实现 R0 根治切除，为晚期胆道癌带来根治希望。安全性整体可控，无治疗相关死亡事件。

 

联合治疗临床疗效总体分析：PFS/OS 及亚组生存曲线

 

联合治疗临床反应的亚组分析

结论与临床意义

本研究系统阐明，FGFR‑MAPK 信号通路异常激活，是 HER2 高表达胆道癌发生抗 HER2 治疗适应性耐药的核心机制；仑伐替尼可靶向抑制 FGFR，有效逆转该耐药表型。HER2 抑制剂联合仑伐替尼，特别是叠加免疫检查点抑制剂的三联方案，在晚期胆道癌中表现出优异的抗肿瘤疗效，且安全可控，为 HER2 高表达胆道癌患者，尤其是有望争取转化手术机会的晚期人群，提供了极具临床前景的全新治疗思路。

整套靶点遗传学验证工作依托吉玛基因 siRNA完成。siRNA 基因敲低实验作为全文机制探索的起点，直接揭示肿瘤存在旁路代偿存活的关键线索，为后续耐药通路解析、联合用药方案的设计，筑牢了坚实的遗传学实验根基。

 

参考文献

Sun H, Li S, Zhu Z, et al. Lenvatinib enhances the response of biliary tract cancer to anti-HER2 therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2026, 11:303.