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在大多数实验研究和基因治疗中，能够实现目标基因的组织特异性表达是优先方案。以前将基因表达限制在心肌上的努力通常依赖于直接注射到心肌或冠状动脉内灌注，但是用于心脏基因递送的理想载体应具备如下优势：有效且特异性地将基因递送至心肌细胞，提供长期的基因表达，无免疫反应，对宿主构成最小的风险，并且尽量可以在没有复杂外科手术的情况下给药到心脏。

肝脏是人体最重要的器官之一，参与许多物质代谢和排毒进程。肝脏血管系统与其他器官相比是特别的，因为它是由三个主要网络，包含两个入口和一个出口叠加而成的(图1)。两个入口网络，即肝动脉(HA)和门静脉(PV)，彼此平行运行。肝动脉为肝脏提供含氧血，门静脉为肝脏提供脱氧血。窦状体均匀分布于整个肝脏体积，构成肝脏微循环。肝小叶是实现肝脏功能的基本结构单位，为柱状多面体，主要由肝细胞组成的肝板（Hepatic plate）、中央静脉（Central vein）、肝血窦（Sinusoid）以及毛细胆管（Bile canaliculus）等微小结构组成。

染色质免疫共沉淀（Chromatin Immunoprecipitation，ChIP）实验，是一项研究蛋白质与 DNA 相互作用的经典实验，用以确定目的蛋白在染色质上的定位。 ChIP 实验的应用领域很多，包括组蛋白修饰研究、DNA复制与损伤相关因子结合分析、基因的转录调控研究等。同时，ChIP-seq 测序分析，基于全基因组水平的 DNA－蛋白间互作的高通量筛选，常应用于表观遗传学、胚胎发育、肿瘤疾病等领域。

通过把患者的肿瘤组织转移到免疫缺陷小鼠体内获得人源性肿瘤异种移植(PDX) 的小鼠模型，保留了许多患者肿瘤的主要特征如组织学、基因组特征、细胞异质性和药物反应，与单纯的肿瘤细胞株相比，更能模拟肿瘤在患者体内生长的真实情况，在药物筛选方面具有更大的优势，从而可以被用来替代特定的患者进行有效的药物测试，并且部分患者利用  PDX 小鼠筛选出的有效药物进行治疗后表现为临床获益，因此 PDX 小鼠模型正逐渐成为指导临床进行抗肿瘤个体化治疗的替代模型。

miRNA 的异常调控与多种疾病的发生和发展有关，包括癌症，心血管疾病等[1]。通过生信学方法预测调控miRNA自身的分子机制也早已蔚然成风，如转录因子（IF）-miRNA-mRNA调控机制和长链非编码RNA/circRNA-miRNA-mRNA 调控机制。研究者除了筛选差异表达的microRNA及鉴定其调控的靶基因，对它们自身的调控转录研究同样不可或缺，工欲善其事，必先利其器，接下来介绍两款软件，相信小伙伴们都能容易掌握。

非编码RNA（Non-coding RNA）是指不编码蛋白质的 RNA。 其中包括 rRNA，tRNA，snRNA，snoRNA 和 microRNA 等多种已知功能的 RNA，还包括未知功能的 RNA。 这些 RNA 的共同特点是都能从基因组上转录而来，但是不翻译成蛋白，在 RNA 水平上就能行使各自的生物学功能。

研究基因功能，最常用的就是做基因干扰--RNAi。无论是用 siRNA，shRNA，都可能面临一个让人抓狂的问题——干扰无效！经过数天的劳时费力，头发半秃，一顿操作猛如虎，一看干扰数据 2.5! 目的基因不光没有干扰，还上调了！为啥呢？

启动子是基因的一个重要组成部分，控制基因表达（转录）的起始时间和表达的程度。一段基因从转录开始，最终形成蛋白质执行功能，离不开一个高效、匹配的启动子。启动子的一般结构包括核心启动子元件和上游调控元件。核心启动子元件主要作为RNA聚合酶结合并起始转录的位点，上游调控元件能够通过与对应的转录因子相结合改变转录的效率。一般研究启动子和转录因子结合，是取核心启动子和上游调控元件共 2000bp 左右的序列。

肾间质纤维化（RIF）是慢性肾脏疾病中不可治愈的病理损害，可导致各种慢性肾脏疾病进展至尿毒症的关键病理改变，目前尚无有效手段阻止其进展。大连医科大学附属第一医院肾内科团队在林洪丽教授的带领下，不断开展相关领域的RIF研究。研究表明，微细血管外膜细胞活化是 RIF 的主要病理特征，成纤维细胞和巨噬细胞的激活也参与了 RIF 过程，核心岩藻糖基化（CF）修饰作为调节多种促纤维化信号通路的核心靶点，在周细胞活化和 RIF 中发挥关键作用。 林教授团队在美国基因治疗学会的权威杂志《Molecular Therapy》发表新研究成果发现：间充质干细胞（MSC）分泌的外泌体特异性存在于受伤的肾脏中，并通过抑制 CF 传递 miR-34c-5p 来减少细胞活化和RIF进展。此外，作者发现 CD81 表皮生长因子受体（EGFR）配体受体复合物有助于外源性 miR-34c-5p 进入周细胞、成纤维细胞和巨噬细胞。上述发现揭示了 MSC 通过分泌的外泌体具有介导 CF 抑制多种细胞激活的新机制，并为防治肾纤维化提供了潜在的干预策略。

RNA 具有独特的三维结构，广泛参与转录、翻译、转运、剪切、定位、降解等细胞的各类生命活动，与多种疾病的发生与发展密切相关。活细胞 RNA 成像技术运用荧光 RNA 适配体可对RNA分子进行实时监测。荧光 RNA 适配体可结合并固定在溶液中不发荧光的染料小分子，将染料小分子从柔性旋转的结构固定为刚性平面的结构，进而发出强烈的荧光，研究人员只需要将荧光RNA的编码序列与靶标 RNA 编码序列融合，在细胞内表达后，即可对活细胞 RNA 进行标记成像。因此，作为最直接的一种RNA标记成像方法，荧光 RNA 也最有希望成为理想的活细胞RNA标记与成像技术。2019 年华东理工大学杨弋教授课题组与朱麟勇教授课题组共同开发了 Pepper 荧光 RNA，它在亲和力、稳定性、信噪比、活细胞荧光亮度等方面提升了 1-3 个数量级，实现了荧光 RNA 从概念到实用的突破。然而， Pepper 三维结构是什么样子，到底为什么 Pepper 具有如此优秀的性能呢？

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。在我国占全身各种恶性肿瘤的 7%~10%。部分大城市报告乳腺癌占女性恶性肿瘤之首位。2018 年全球新增乳腺癌患者 210 万例，发病率 11.6%。我国女性每年乳腺癌约 30.4 万人，发病率 7.75%。现代研究认为，乳腺癌不是一种单一的疾病，而是作为以组织学，基因组改变，基因表达，转移行为和治疗反应多样性为特征的疾病异质性集合。除了患者群体之间（或单个患者的两种原发性肿瘤之间）的肿瘤异质性之外，最近的数据还显示出相当大的肿瘤内异质性（即在同一个患者单一肿瘤内的细胞之间以及原发肿瘤与其转移肿瘤之间的差异）。这对于有效治疗乳腺癌构成重大阻碍，开发一种基于个体的特定生物学和独特肿瘤的个性化治疗方法成为不二选的治疗策略。就基础研究和转化研究而言，乳腺癌内部和乳腺癌之间存在的异质性，也对乳腺疾病相关临床前模型的制作和使用提出了重大挑战。而PDX模型无疑是应对这一挑战的有利工具。

说起基因调控效果的检测，我们首先会想到的可能是 real-time PCR 和 Western blotting 这两种非常经典的方法。但作为一个学生物的，总有做不完的实验，实验更简便的同时还能更准确是不变的梦想（虽然有时可能是白日梦）。而双荧光素酶系统就是这么优秀的存在，转染之后裂解细胞就能通过酶标仪检测快速得出结果，且定量更精确。

小 RNA(small RNA)，包括小干扰 RNA（siRNA）、microRNA（miRNA）和 piRNA 在真核细胞基因表达调控中起着关键作用。RNA 干扰（RNA interference, RNAi）技术已经被广泛用于研究不同生物学背景下的基因功能。 有趣的是，迄今为止人们还不清楚核糖核酸酶样的机制是否可以在线粒体中发挥作用。已知 Argonaute 是 RNA 诱导沉默复合物（RISC）中的一种关键酶，负责高等真核细胞中的靶向 RNA 降解，由于 miRNAs 和 siRNAs 基本上利用相同的机制来处理和发挥作用，已经证明，在线粒体中特定的 miRNAs 不仅可以检测到，而且在线粒体中也有功能，问题在线粒体中是否也有类似 RNAi 的机制发挥作用。

启动子是基因的一个重要组成部分，控制基因表达（转录）的起始时间和表达的程度。一段基因从转录开始，最终形成蛋白质执行功能，离不开一个高效、匹配的启动子。启动子的一般结构包括核心启动子元件和上游调控元件。核心启动子元件主要作为 RNA 聚合酶结合并起始转录的位点，上游调控元件能够通过与对应的转录因子相结合改变转录的效率。

肝细胞癌（HCC）是人类恶性肿瘤之一，在中国癌症死亡原因中排名第三。目前有效的治疗方法是肝移植，但该手段存在器官缺乏和手术风险等问题。肝切除是常见的，更可行的治疗选择，5 年总体生存率在 55-71% 范围内，然而，由于诊断晚，复发，术后转移等因素，肝癌的长期死亡率仍然很高。虽然过去几年来，在癌症领域在细胞和分子水平上的研究已经确定了一些可能的潜在的治疗靶点，但 HCC 的分子特征上不完全清楚。因此，为了提高 HCC 患者的生存率，仍然需要进行更多的研究，来丰富对 HCC 病因的认识以及开发 HCC 新疗法。

CRISPR/Cas 系统一经发现就立马得到广大生命科学研究者的青睐——以其精准、高效、快捷的基因靶向编辑的功能。以目前最受到关注的 CRISPR/Cas9 系统为例（Fig.1），介由 single-guided RNA（sgRNA）引导，Cas9 蛋白成功锚定到目的 DNA 靶区域（PAM 区域下游），蛋白所具有的 HNH、RuvC 活性区域会将目的 DNA 切出一个平末端。此时细胞会进行内源 DNA 损伤修复来修复末端或者研究人员们会引入一段与末端同源的 DNA 片段（donor DNA）与断裂的 DNA 进行同源重组修复。此后随着研究的深入，研究者又在此基础上开发出了两种新的编辑方法：其一是突变 Cas9 蛋白上 HNH、RuvC 中的某一个区域 (Cas9nickase，nCas9)，然后由不同的 sgRNA 引导形成双蛋白锚定系统并剪切出粘性末端，继而再引入 donor DNA 进行重组修复；其二是双突变 Cas9 蛋白上的 HNH、RuvC 活性区域 (dead Cas9，dCas9) 使之只能进行定位结合，同时附着 Fok I  酶行使剪切功能。这样的双锚定系统有效降低了基因编辑的脱靶效应，然而即便如此，如何完成「万无一失」的靶向编辑仍然是该项技术走向临床的重要挑战之一。

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