顶刊认证｜LMNA‑CK2α‑STING 轴介导系统性衰老的调控机制

衰老会造成核纤层完整性受损，核膜屏障功能下降，细胞核染色质片段泄漏进入胞质，进而激活 cGAS‑STING 先天免疫通路，诱发 I 型干扰素应答以及 SASP 衰老相关分泌表型，推动系统性衰老。

现有研究大多聚焦核膜破损如何启动 STING 炎症信号，但核膜上是否存在一套分子机制主动限制 STING 异常蓄积，避免炎症信号持续过度爆发，仍是领域内待解答的关键问题。LMNA 是核纤层核心骨架蛋白，CK2α 为多功能激酶，多个组织中 CK2α 蛋白水平会随衰老逐步下调。研究团队提出猜想：LMNA 是否通过调控 CK2α 的功能，进而控制 STING 蛋白稳态，干预炎症性衰老进程？

想要验证该猜想，首要任务是在基因层面确认 CK2α 对 STING 蛋白稳态的调控作用。研究团队选用吉玛基因两条独立靶向 CK2α 的 siRNA 以及阴性对照 si‑NC 开展敲低实验。siRNA 经过序列优化，能够特异性降解 CK2α 的 mRNA，高效下调 CK2α 蛋白；双 siRNA 独立靶点设计，可降低单条序列脱靶带来的假阳性风险，与激酶抑制剂实验形成互补验证。

siRNA 敲低 CK2α 之后，THP‑1 细胞内 STING 蛋白发生显著蓄积，cGAS‑STING 通路被异常激活，下游 I 型干扰素、SASP 衰老相关基因转录水平明显上调，直接在细胞层面证实 CK2α 负向调控 STING 稳态。

CK2α 与 STING 相互作用并与 STING 共定位

基于 STING‑APEX2 邻近标记互作组数据，研究筛选到互作候选分子 CK2α。借助邻近生物素标记、Co‑IP、GST‑Pull‑Down、PLA 邻近连接等多重实验，证实生理条件下 CK2α 与 STING 直接结合，该相互作用具备特异性，不作用于 cGAS、TBK1。

序列分析显示 STING C 端 Ser366 位点符合 CK2 激酶保守磷酸化基序。体外激酶、硫代磷酸化实验进一步证明，CK2α 可以直接磷酸化 STING Ser366，该修饰独立于 TBK1 激酶活性，最终介导 STING 蛋白降解。

 

CK2 直接磷酸化 STING 的丝氨酸 366 位点

LMNA 充当信号支架，组装 LMNA‑CK2α‑STING 蛋白复合物

LMNA 能够同时结合 CK2α 与 STING，在核膜上搭建功能性蛋白复合体，促进 CK2α 对 STING Ser366 的磷酸化修饰，加速 STING 降解。CK2α 缺失条件下，LMNA 与 STING 相互作用增强，造成 STING 在核纤层组分异常滞留，一旦受到胞质 DNA 刺激，就会触发剧烈炎症应答。

 

机制上 CK2α 发挥双重调控效应：一方面直接修饰 STING 促进其降解；另一方面磷酸化自噬接头蛋白 p62 Ser403，强化 p62 介导的 STING 自噬清除。两套通路协同作用，避免核来源 DNA 诱发持续性炎症损伤。

髓系细胞 CK2α 缺失即可驱动小鼠全身性早衰

为进一步确认 CK2α 在免疫细胞中的生理功能，研究前期先利用吉玛 CK2α siRNA 在原代髓系细胞中完成预实验，观察到 CK2α 敲低可诱导 STING 通路活化、衰老相关因子释放，为后续构建髓系特异性 CK2α 条件敲除小鼠提供可靠的细胞水平支撑。髓系细胞敲除 CK2α 后，小鼠出现脱毛、脊柱后凸、骨量流失、心功能受损等早衰表型，雄性小鼠中位寿命显著缩短。组织检测可见脾脏、肾脏 STING 大量累积，p16、p21 衰老标志物上调，SASP 因子大量释放，多组织衰老加剧。

这一结果证明：仅髓系免疫细胞中 LMNA‑CK2α‑STING 轴失衡，就足以诱发机体系统性衰老。

髓系特异性 CK2α 敲除增强 cGAS-STING 信号传导

结论与临床意义

本研究借助吉玛基因 siRNA 实现 CK2α 高效敲低，采用双独立 siRNA 策略规避脱靶干扰，成功复现 STING 蓄积、通路过度激活的细胞表型，为后续互作验证、动物模型构建打下坚实基础。在先天免疫、衰老相关课题中，高质量 siRNA 是解析激酶、接头蛋白功能不可或缺的实验工具。

 

参考文献

Zhang J, Jin M, Rao D, et al. CK2α restriction of STING accumulation underlies systemic aging. Nat Commun. 2026;17:9901.

‑026‑76351‑4